The epithelial-mesenchymal transition (EMT) and its reverse process, mesenchymal-epithelial transition (MET), play critical roles in various biological processes, including development, wound healing, and cancer progression. Understanding these transitions is crucial for elucidating mechanisms underlying cancer metastasis and developing potential therapeutic interventions. This thesis aims to provide a comprehensive exploration of EMT and MET through both biological and mathematical perspectives, contributing to a deeper understanding of their significance in cancer progression.
Experiments and modeling indicate that E-cadherin displays two stable states at different TGF-β levels, separated by an unstable intermediate state. High TGF-β levels drive cells from a high to a low E-cadherin state, while medium levels result in a mix of both high and low states. To account for the influence of past TGF-β exposure on current cellular states and enhance hysteresis, a distributed delay was introduced. A simplified single-cell model of EMT regulation, incorporating ZEB1/2, microRNA-200, and E-cadherin, was implemented and further extended to capture the dynamics of these molecules under varying TGF-β levels, highlighting the role of hysteresis and cellular memory. Numerical simulations demonstrated that systems with bistable dynamics more accurately reflect the switch-like behavior of EMT observed in biological systems.
Furthermore, a model incorporating spatial diffusion and autocrine signaling, as proposed in existing literature, was used to investigate the spatial dynamics of EMT regulation. This model introduces free TGF-β, which must bind to receptors and be converted to bound TGF-β. Numerical simulations demonstrated that hysteresis exerts a significant influence on the system, prolonging the mesenchymal state even after withdrawal of TGF-β. Hysteretic EMT establishes a memory state, ensuring a rapid and robust cellular response and allowing EMT to persist long after the stimulus has ceased. Even brief exposure to TGF-β induces lasting changes, making it challenging for cells to revert from the mesenchymal to the epithelial state, thereby crucially extending the mesenchymal state essential for cancer metastasis.
Przejście nabłonkowo-mezenchymalne (EMT) i jego proces odwrotny, przejście mezenchymalno-nabłonkowe (MET), odgrywają kluczową rolę w różnych procesach biologicznych, w tym we wzroście, gojeniu ran i progresji nowotworów. Zrozumienie tych procesów jest kluczowe dla wyjaśnienia mechanizmów leżących u podstaw przerzutów nowotworowych i opracowania potencjalnych interwencji terapeutycznych. Celem tej pracy jest kompleksowe zbadanie EMT i MET z perspektywy biologicznej i matematycznej, przyczyniając się do głębszego zrozumienia ich znaczenia w progresji nowotworów.
Eksperymenty biologiczne i modelowanie matematyczne wskazują, że E-kadheryna wykazuje dwa stabilne stany przy różnych poziomach TGF-β, oddzielone niestabilnym stanem pośrednim. Wysokie poziomy TGF-β powodują przejście komórek ze stanu wysokiego poziomu E-kadheryny do stanu niskiego poziomu E-kadheryny, podczas gdy średnie poziomy prowadzą do mieszanki obu stanów wysokiego i niskiego poziomu E-kadheryny. Aby uwzględnić wpływ wcześniejszego narażenia na TGF-β na obecne stany komórkowe i wzmocnić histerezę, wprowadzono opóźnienie rozproszone. Wprowadzono uproszczony model pojedynczej komórki regulacji EMT, obejmujący wpływ ZEB1/2, mikroRNA-200 i E-kadheryny, który został następnie rozszerzony, aby uchwycić dynamikę tych cząsteczek przy różnych poziomach TGF-β, podkreślając rolę histerezy i pamięci komórkowej. Symulacje numeryczne wykazały, że systemy z dynamicznymi stanami dwustabilnymi dokładniej odzwierciedlają proces EMT obserwowany w systemach biologicznych.
Ponadto, model uwzględniający dyfuzję przestrzenną i sygnalizację autokrynną, jak zaproponowano w istniejącej literaturze, został wykorzystany do zbadania dynamiki przestrzennej regulacji EMT. Ten model wprowadza wolny TGF-β, który musi wiązać się z receptorami i być przekształcony w związany TGF-β. Symulacje numeryczne wykazały, że histereza ma znaczący wpływ na system, przedłużając stan mezenchymalny nawet po wycofaniu TGF-β. Histereza EMT ustanawia stan pamięci, zapewniając szybką i silną odpowiedź komórkową oraz pozwalając na utrzymanie EMT długo po ustaniu bodźca. Nawet krótkie narażenie na TGF-β indukuje trwałe zmiany, co utrudnia komórkom powrót ze stanu mezenchymalnego do nabłonkowego, a tym samym znacząco przedłuża stan mezenchymalny niezbędny dla przerzutów nowotworowych.
